抗日战争时期，曾赴湘赣、皖浙赣等游击区传达中共中央指示，编组红军游击队为新四军，任中共中央军委新四军分会副书记、新四军第1支队司令员、江南指挥部指挥、 苏北指挥部指挥。1940年11月，成立华中总指挥部，代理总指挥。1941年1月皖南事变后，重建新四军军部，任新四军代军长，继续领导华中军民进行反“扫荡”、反“清乡”斗争。抗日战争胜利后，任新四军军长兼山东军区司令员。1947年1月任华东军区司令员、华东野战军司令员兼政治委员。同副司令员粟裕、副政治委员谭震林等创造性地执行集中优势兵力各个歼灭敌人的作战方针，在粉碎国民党军全面进攻中，指挥部队连续取得宿北、鲁南、莱芜等战役的重大胜利。当蒋介石集中主力对山东实行重点进攻时，又指挥孟良崮战役，一反先打弱敌后打强敌的常用战法，出敌不意地歼灭全部美械装备的国民党军主力整编第74师。1947年秋，根据中共中央的战略部署，同粟裕率华东野战军主力一部实行外线出击，挺进豫皖苏，与刘(伯承)邓(小平)野战军及陈(赓)谢(富治)集团密切协同，在中原地区大量歼敌，使国民党军陷于被动地位，对扭转全国战局起了决定性的作用。

1948年5月除继续担任华东军政职务外，又赴中原任中共中央中原局第二书记、中原军区和中原野战军第一副司令员。从同年11月开始，作为总前委的常委之一，参与组织指挥了淮海战役和渡江战役，解放了南京、上海、杭州等城市和东南广大地区。1949年5月起兼任上海市市长。中华人民共和国建立后，继续担任华东军区、第三野战军司令员。1954年任国务院副总理，并任中央人民政府人民革命军事委员会副主席和国防委员会副主席。1955年被授予中华人民共和国元帅军衔和一级八一勋章、一级独立自由勋章、一级解放勋章。1958年2月起兼任外交部部长。1966年1月任中共中央军委副主席。文化大革命期间同林彪、江青反革命集团进行坚决斗争，遭到严重迫害。他是中共第八届中央政治局委员，第七、九届中央委员。1959年起任第三、第四届全国政协副主席。1972 年1月6日在北京逝世。陈毅兼资文武，博学多才。生前发表过多种军事、政治论著和诗词，1977年出版有《陈毅诗词选集》。

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